Die kontinuierliche nicht-invasive Hämodynamikmessung –
ein wesentlicher Mehrwert für pharmakologische Forschungsprojekte
In den letzten Jahrzehnten hat sich die nichtinvasive kontinuierliche Messung von Blutdruck und anderer Vitalparameter mittels eines Fingersensors als nützliche und bewährte Methode in verschiedenen Forschungsbereichen etabliert, da die auf dem Markt erhältlichen Geräte sehr einfach in der Handhabung, zuverlässig und klinisch validiert sind. [>> Publikationen]
Die lückenlose Information zu Reaktionen des menschlichen Herz-Kreislaufsystems auf bestimmte Interventionen sind in der pharmakologischen Forschung von besonderem Interesse. In diesem Bereich gibt es eine ganze Reihe von Studien, in denen nichtinvasive Technologien zur Bewertung verschiedener pharmakologischer Fragestellungen eingesetzt wurden, insbesondere in Zusammenhang mit der Verabreichung von Medikamenten und der Medikamentenkontrolle.
> Evaluierung der Verträglichkeit, Durchführbarkeit und Sicherheit bei Verabreichung bestimmter Medikamente
Hutson et al. führten eine Phase-I-Studie durch, um die Verträglichkeit und Sicherheit einer Gelrezeptur mit Capsaicin, Phenylephrin HCL und Koffeincitrat bei gesunden erwachsenen Probanden zu bewerten. Sekundäre Ziele waren die Charakterisierung der Pharmakokinetik der Koffeincitratrezeptur und der höchsten Phenylephrindosis, die erforderlich ist, um einen gezielten Anstieg des systolischen Blutdrucks von mindestens 40 mmHg zu erreichen. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die Koffeincitrat-Medikamentenmischung gut verträglich ist. Der frühe Blutdruckanstieg innerhalb der ersten 15 Minuten wurde hauptsächlich auf die oralen Schmerzen, die mit Capsaicin, einer der schärfsten Substanzen der Welt, zurückgeführt. Der späte Anstieg nach bis zu 120 Minuten wurde durch Phenylephrin und Koffein verursacht.1
Eine weitere Studie zur Beurteilung der Durchführbarkeit und Sicherheit von Medikamenten wurde von Fagermoen et al. veröffentlicht. Während eines Tilt-Tests wurden kardiovaskuläre Variablen an Jugendlichen mit Chronic Fatigue Syndrom (CFS) nichtinvasiv und kontinuierlich gemessen, um die Auswirkungen des blutdrucksenkenden Medikaments Clonidin zu testen. Die Ergebnisse bestätigten, dass Clonidin sicher genug zu sein scheint, um von einer Pilotstudie zu einer kontrollierten Studie an einer ausgewählten Gruppe von Jugendlichen mit CFS überzugehen. 2
> Bewertung der Wirksamkeit und Auswirkung von Medikamenten in verschiedenen Settings
Doering et al. untersuchten das Wirkungsprofil eines Naturarzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen und innerer Unruhe in einer akuten experimentellen Stresssituation und ob das Medikament die individuelle Stresswahrnehmung mildern und die Stressreaktion reduzieren kann. Subjektive Stressbewertungen sowie kardiovaskuläre und neuroendokrine Parameter wurden vor und nach der Stressexposition analysiert. Die Ergebnisse deuteten bei gesunden Probanden auf eine gemilderte Reaktion auf den durch das Medikament hervorgerufenen neuroendokrinen Stress hin, verringerte jedoch nicht die subjektive Stresswahrnehmung.3
Zgola et al. verglichen in einer prospektiven, randomisierten Studie die hämodynamischen Auswirkungen von Etomidat und Propofol sowie eines Elektroschocks während des ICD-Tests. Hämodynamische Parameter wie kontinuierlicher Blutdruck, Schlagvolumen, Herzleistung und totaler peripherer Widerstand wurden mit nichtinvasiven Methoden vor und nach der Injektion von Etomidat oder Propofol sowie unmittelbar nach der internen Defibrillation von Kammerflimmern (VF) gemessen. Propofol senkte den Blutdruck signifikant, indem es sowohl die Herzleistung reduzierte als auch eine Vasodilatation verursachte, während Etomidat den diastolischen und mittleren Blutdruck nur geringfügig senkte, ohne andere Parameter zu beeinflussen. Die Induktion von Kammerflimmern und die interne Defibrillation verursachten abgesehen von sehr geringen Abfällen der diastolischen und mittleren Blutdruckwerte keine klinisch signifikanten Veränderungen.4
Bendixen et al. untersuchten die Wirkung einer Einzeldosis des nichtselektiven β-adrenergen Rezeptorantagonisten Propranolol auf durch hypertone Kochsalzlösung hervorgerufene Schmerzen des Massetermuskels, sowie auf die autonome Aktivität während einer Ruhephase und während einer Kopfrechenaufgabe im Vergleich zu einer Placebogruppe. Die durch hypertone Kochsalzlösung hervorgerufene Schmerzintensität wurde auf einer numerischen Bewertungsskala (NRS) bewertet, während die Herzfrequenzvariabilität und hämodynamische Werte nichtinvasiv aufgezeichnet wurden. Propranolol reduzierte die NRS-Schmerzwerte im Vergleich zum Placebo nicht, induzierte jedoch signifikante autonome Veränderungen mit reduzierter Herzfrequenz und erhöhter Herzfrequenzvariabilität unabhängig von der Kopfrechenaufgabe.5
Sheldon et al. haben Herzschlagfrequenz, Blutdruck und Herzhämodynamik mithilfe nichtinvasiver Methoden und Schlagvolumenmodellierung aufgezeichnet, um die Hypothese zu überprüfen, dass Atomoxetin, ein hochselektiver Norepinephrintransporterhemmer, durch Aufkippen verursachte Synkopen verhindern kann. Atomoxetin verringerte das Risiko einer durch Aufkippen verursachten Ohnmacht bei Patienten mit vasovagaler Synkope signifikant. Die hämodynamische Überwachung zeigte, dass Atomoxetin die terminale Reflexbradykardie verringerte und dadurch final Abfälle des Herzindex und des Blutdrucks verhinderte, die normalerweise mit Präsynkopen oder Synkopen in Verbindung stehen. 6
> Erreichen eines hämodynamischen Zielwertes oder anderen Outcomes
Melik et al. untersuchten, ob das Nahrungsergänzungsmittel L-Arginin die Endothelfunktion der Mikrogefäße durch eine Steigerung der Produktion von Stickoxid, einem Vasodilatator, der die Blutgefäße entspannt und erweitert, verbessert. Mittels nichtinvasiver hämodynamischer Messungen wurden Herzfrequenz, Blutdruck und Herzleistung bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass eine einzelne Dosis L-Arginin die endothelabhängige Vasodilatation vorwiegend bei jungen, trainierten Personen beeinflusst. Herzfrequenz und Herzleistung sanken nach der Verabreichung von L-Arginin, während sich der Blutdruck nicht veränderte. 7
Nomoto et al. verglichen die Auswirkungen zweier verschiedener blutzuckersenkender Mittel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf den glykämischen Status und die Funktion der Endothelzellen, die für die Vorbeugung und Verbesserung von Arteriosklerose, einem häufigen Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse, wichtig ist. Medikamente wie GLP-1-Analoga wurden nämlich nicht nur zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle zugelassen, sondern haben auch eine schützende Wirkung gegen Arteriosklerose. Eine umfassende Palette hämodynamischer Parameter und Serumstoffwechselmarker wurde vor und nach der Behandlungsphase bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass Sitagliptin im Vergleich zu Glimepirid eine gute entzündungshemmende Wirkung und positive Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel hatte, während sich die Auswirkungen auf die Endothelfunktion zwischen den Gruppen nicht unterschieden. 8
> Evaluierung patientenspezifischer Auswirkungen eines Arzneimittels auf die Hämodynamik
Ein weiteres Beispiel für die Bewertung der Auswirkungen von Arzneimitteln auf die Hämodynamik, ist die Studie von Matsumoto et al., die das Herzzeitvolumen und den Herzindex mithilfe eines nichtinvasiven Impedanz-Herzzeitvolumenmonitors bei Elektrokonvulsionstherapie-Patienten überwachten. Die Studiengruppe untersuchte die Beziehung zwischen den Herzzeitvolumenwerten vor der Verabreichung von Succinylcholinchlorid und dem Beginn seiner Wirkung, um das geeignete Intervall zwischen Verabreichung und elektrischer Stimulation zu finden. Die Ergebnisse zeigten, dass der Beginn der Muskelentspannung bei Patienten, die eine Elektrokonvulsionstherapie erhalten sollen, unterschiedlich ist und mit dem Herzindex vor der Verabreichung von Succinylcholinchlorid zusammenhängt.“ 9
> Mehrwert und Nutzen der kontinuierlichen hämodynamischen Beurteilung für die pharmakologische Forschung
Es ist offensichtlich, dass rasche Veränderungen des Blutdrucks und der Hämodynamik durch intermittierende Methoden wie die oszillometrische NBP-Messung am Oberarm übersehen werden können.10
Andererseits ist eine kontinuierliche hämodynamische Messung, einschließlich Herzleistung, ohne weiteres bereits nicht-invasiv verfügbar. Dies ermöglicht es Forschern, die komplexe Wirkung von Medikamenten auf Patienten aus dem vollständigen hämodynamischen Bild zu beurteilen.
Ohne nicht-invasive kontinuierliche Messungen könnten die hier aufgeführten pharmakologischen Wirkungen nicht detailliert genug beobachtet werden. Die Systeme leisten daher einen wichtigen Beitrag zur Untersuchung neuer Medikamente in verschiedenen Umgebungen und zur Ermittlung der erforderlichen Dosierungen. Neben der Grundlagenforschung bieten die Geräte auch die Möglichkeit einer patientenspezifischen Behandlung.9
Referenz:
- Hutson, P. et al. Safety, Pharmacokinetic, and Pharmacodynamic Study of a Sublingual Formula for the Treatment of Vasovagal Syncope. Drugs R. D. (2022) doi:10.1007/s40268-021-00378-9.
- Fagermoen, E; Sulheim, D; Winger, A. W. et al. Clonidine in the treatment of adolescent chronic fatigue syndrome: a pilot study for the NorCAPITAL trial. BMC Res. Notes 5, 418 (2012).
- Doering, B. K. et al. Effects of Neurexan ® in an experimental acute stress setting – An explorative double-blind study in healthy volunteers. Life Sci. 146, 139–47 (2016).
- Zgoła, K. et al. Hemodynamic effects of etomidate, propofol and electrical shock in patients undergoing implantable cardioverter-defibrillator testing. Kardiol. Pol. 72, 707–715 (2014).
- Haugaard Bendixen, K., Juhl Terkelsen, A., Baad-Hansen, L., Cairns, B. E. & Svensson, P. Effect of Propranolol on Hypertonic Saline-Evoked Masseter Muscle Pain and Autonomic Response in Healthy Women During Rest and Mental Arithmetic Task. J. Orofac. Pain 7, 243–255 (2013).
- Sheldon, R. S. et al. A proof of principle study of atomoxetine for the prevention of vasovagal syncope: the Prevention of Syncope Trial VI. EP Eur. (2019) doi:10.1093/europace/euz250.
- Melik, Z., Zaletel, P., Virtic, T. & Cankar, K. L-arginine as dietary supplement for improving microvascular function. Clin. Hemorheol. Microcirc. 65, 205–217 (2017).
- Nomoto, H. et al. A Randomized Controlled Trial Comparing the Effects of Sitagliptin and Glimepiride on Endothelial Function and Metabolic Parameters: Sapporo Athero-Incretin Study 1 (SAIS1). PLoS One 11, e0164255 (2016).
- Matsumoto, N. et al. Relationship Between Cardiac Output and Onset of Succinylcholine Chloride Action in Electroconvulsive Therapy Patients. J. ECT 25, 246–249 (2009).
- Wagner, J. Y. et al. Noninvasive continuous versus intermittent arterial pressure monitoring: evaluation of the vascular unloading technique (CNAP device) in the emergency department. Scand. J. Trauma. Resusc. Emerg. Med. 22, 8 (2014).
